GLP-1类减重药物席卷全球，但存在肌肉流失、停药反弹等临床短板。ActRIIA/B通路是实现“减脂同时保留瘦体重”的核心靶点，但传统抗体开发普遍存在两大瓶颈：一是单一追逐亲和力，陷入“高结合、低细胞阻断活性”的高亲和力陷阱；二是分子活性提升后极易伴随聚集、高粘度等CMC缺陷，活性与成药性难以兼顾。

大湾生物智能化分子评估与序列优化平台（AlfaDAX）跳出单一优化思维，以细胞信号阻断活性功能为核心指标，同步联动亲和力、聚集倾向、免疫原性、非特异性结合等多维度AI打分预测，赋能客户合作项目ActRII管线标杆分子AB130-165全流程开发。相关研究《AlfaDAX-Derived ActRIIA/B Antibody with Semaglutide Enhances Fat Loss and Improves Weight-Loss Quality in DIO Mice》，已公开发布在生物医药领域国际学术预印本平台bioRxiv。文章完整披露AlfaDAX平台破解ActRII靶点研发瓶颈、打造从计算设计、体外多层验证到体内药效的全链路优化能力。

全链路赋能ActRII抗体AB130-165开发案例

AlfaDAX平台AI驱动客户合作项目整套AB130管线从模板改造、干实验AI筛选、体外多层验证到动物药效，打造“功能优先、多维同步优化”全新研发范式：

三轮AI迭代改造，直击功能优化核心

以Bimagrumab母本序列为起点，AlfaDAX通过结构导向定点突变+AI多目标打分，开展三轮干实验筛选：

1.同时预测抗体-抗原结合自由能、表位占位率、细胞信号阻断潜力，不盲目放大亲和力；

2.同步预判聚集、粘度、T细胞激活、脱靶风险，提前剔除有成药性缺陷变体；

3.活性逐层爬坡，第三轮筛选出最优分子AB130-165，细胞阻断活性较Bimagrumab提升9.6倍。

突破亲和力瓶颈，且规避高亲和力陷阱

经SPR实测验证，AlfaDAX优化分子AB130-165实现皮摩尔级超高亲和力：ActRIIA KD=0.204 pM，较Bimagrumab提升1054倍；ActRIIB KD=0.243 pM，较Bimagrumab提升10倍。并且，同批更高亲和力变体AB130-188（ActrIIA亲和力低至8.49fM，提高25000倍，ActrIIB亲和力低至1.08fM，提高2300倍）反而细胞阻断活性弱于AB130-165，完美印证平台预判逻辑：亲和力存在最优阈值，功能才是药效核心，AlfaDAX精准筛选平衡点，避免无效超高亲和力改造。

一体化成药性预判，规避CMC返工风险

AlfaDAX平台内置完整的AI成药性打分模型，同步输出pI、人源化、免疫原性、聚集倾向（AP）、粘度（Vis）、非特异结合（NSB）六大风险指标，全部阈值≤1为安全区间：AB130-165免疫原性风险极低，HEK293脱靶结合显著低于Bimagrumab；SEC单体纯度97.17%，Tm/Tagg热稳定性＞66℃，无聚集隐患；CHO瞬时表达达312mg/L，理化指标适配皮下高浓度长效制剂，规避Bimagrumab静脉输注局限。

体外多层级验证，双重受体强效阻断

AlfaDAX平台单独验证ActRIIA、ActRIIB通路抑制能力：

1.双受体共表达细胞：AB130-165阻断Activin A-SMAD信号IC50仅0.03004 nM，是Bimagrumab的1/9.6；

2.ActRIIA单敲除细胞：优势显著，核心提升ActRIIA通路阻断；

3.ActRIIB单敲除细胞：活性与对标分子持平，实现双受体均衡强效抑制。

动物数据对比，减脂保肌差异化优势显著

临床前DIO肥胖小鼠模型显示，AB130-165联合司美格鲁肽具备显著差异化代谢获益（仅动物实验数据，不代表临床效果），有效解决GLP-1掉肌肉痛点：

▲DIO小鼠体重与体成分变化

1.减重幅度大幅领先：司美格鲁肽单药减重24.3%，Bimagrumab+司美格鲁肽减重25.5%，AB130-165+司美格鲁肽：减重33.4%。

3.全面优化血脂：胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白降幅优于Bimagrumab联用方案，兼顾长期心血管代谢获益。

AlfaDAX赋能ActRII抗体开发核心差异化价值

1.研发逻辑革新：以细胞功能为第一优化目标，从源头规避无效超高亲和力改造；

2.多目标同步计算：单次AI运算覆盖药效、亲和力、CMC风险，大幅缩减湿实验工作量，研发周期缩短 50%以上；

3.成药性风险前置：提前预判聚集、粘度、免疫原性缺陷，降低临床前 CMC 返工成本；

4.广谱管线适配：已在GIPR、ActRII两大代谢难成药靶点产出PCC候选，兼容单抗、融合蛋白、抗体偶联分子多模态开发。

依托AlfaDAX平台，客户合作项目AB130-165实现全面超越临床对标Bimagrumab的临床前药效，为下一代“减脂保肌”肥胖联合疗法提供全新候选。未来大湾生物将联动AlfaBodY、AlfaDAX双AI智能化平台，持续助力兼具强效药效、优良成药性、全球知识产权的代谢创新抗体开发，携手全球药企打造下一代“减脂不减肌”优质减重疗法。

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