2025年12月1日，由AI驱动的生物技术公司Generate:Biomedicines宣布启动其首个药物GB-0895将启动两项重要的Ⅲ期临床。GB-0895是靶向TSLP的单抗，两个Ⅲ期临床SOLAIRIA‑1 和 SOLAIRIA‑2计划招募1600位严重哮喘患者。GB-0895并非真正意义上的从头设计的抗体，而是借助AI蛋白质生成模型Chroma对已经上市的抗体药物Tezspire进行优化筛选获得的抗体。Chroma作为一种蛋白质生成模型，它通过使用准线性计算缩放对完整复合物进行建模并允许在生成时进行任意条件采样来实现所有这三个要求。它建立在扩散模型和图神经网络的框架之上，扩散模型通过学习以可逆的方式逐渐将高维分布转换为简单分布来对高维分布进行建模，图神经网络可以有效地处理复杂分子系统中的几何信息。

Generate:Biomedicines最初目标是研发出一种与TSLP结合能力比Tezspire强五倍的抗体，并延长药物的半衰期。理想方案是将给药频率从每月一次延长至每三个月一次。依靠早期的计算方法，Generate改变了约20%的CDR区（即抗体的互补决定区，负责识别并结合目标蛋白质）。筛选结果最终显示结合能力提高了20倍，这为早期实现每六个月给药一次的可能性奠定了基础，是他们最初目标的两倍。Generate在9月的一次欧洲医学会议上公布了中期结果，数据支持六个月给药方案。

除了对CDR区进行改造提升抗体亲和力外，Generate:Biomedicines延长半衰期的主要策略是对Fc进行工程化改造，其选择了目前比较成熟的YTE突变，突变后的Fc段在酸性条件下与FcRn的结合亲和力较较野生型有大幅度提供，从而使得抗体在很大程度上免于被溶酶体降解。一期临床评估GB-0895在轻度至中度哮喘患者中，单次皮下注射不同剂量后的安全性、耐受性、药代动力学（身体如何吸收、分布、代谢和排泄药物）和初步药效学（药物对身体的效应）。入组患者血液嗜酸性粒细胞计数 ≥ 150 cells/μL（表明可能是2型炎症表型，对TSLP靶向治疗更可能有效）。爬坡剂量组中患者按3:1（药物：安慰剂） 的比例随机分配。不同剂量组患者基线如下所示：所有80名受试者在年龄、性别、基线嗜酸性粒细胞计数、肺功能（FEV1%）、呼出气一氧化氮（FeNO）和哮喘控制测试（ACT）评分等关键指标上均表现一致安全性方面，80名受试者单次给药后接受了至少26周随访。大多数治疗期出现的不良事件为轻度至中度（1-2级）。常见不良事件（发生率≥10%的）包括鼻咽炎、鼻炎和头痛。严重不良事件：共报告3例严重不良事件（分别发生于100mg组2例和300mg组1例），均为3级，且研究者评估与试验药物不相关。临床中，各剂量组的血药浓度-时间曲线呈现平行趋势，药物暴露量（如AUC、Cmax）与给药剂量成正比，无明显靶点介导的消除，免疫原性方面，没有发现影响药物半衰期的ADA疗效方面，单次皮下给药后，GB-0895所有剂量组（100mg及以上）的嗜酸粒细胞计数均迅速下降，与安慰剂组相比，治疗组嗜酸粒细胞计数降至接近零或极低水平，表明药物对靶点通路（TSLP）的抑制非常有效。在100mg至1200mg的所有剂量组中，这种抑制作用均能持续长达6个月FeNO是气道嗜酸性炎症的特异性标志物，直接反映气道上皮的2型炎症水平。其降低与哮喘症状控制改善和急性加重减少直接相关。与嗜酸性粒细胞数据类似，从300mg剂量开始，FeNO的降低程度与更高剂量组（600mg, 1200mg）相似，这种降低作用在6个月的观察期内得以维持。

GB-0895对2型炎症核心驱动细胞因子IL-13和IL-5的抑制有显著效果，所有治疗组（100mg及以上），IL-13和IL-5水平被快速、显著抑制。与嗜酸性粒细胞和FeNO的趋势一致，这种对上游细胞因子的阻断作用同样能维持长达6个月。总结GB-0895是首个由AI模型驱动改造的抗体药物，其进入三期临床具有里程碑意义。目前的临床结果表明其达到了当初设计的目的--在提高疗效的同时延长药物版半衰期。临床中，GB-0895在降低血液嗜酸性粒细胞计数，降低FeNO水平，降低血清IL-5和IL-13水平等指标方面都有显著的效果。在半衰期方面，与已经上市的抗体Tezspire相比，GB-0895长达89天的半衰期支持6个月给药一次。

参考文献https://www.nature.com/articles/s41586-023-06728-8

* 以上内容来源于抗体密码

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